编者按：临床实践中，冠心病合并2型糖尿病（T2DM）的情况十分常见。这类患者在选择治疗药物时，应注意心血管安全性，优先考虑具有心血管获益证据的降糖药。近年来，相继发表的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的心血管结局研究（CVOT）揭示了这类降糖新药具有明确的心血管获益，并受到众多国内外权威指南的推荐，成为冠心病合并糖尿病患者治疗的“心”武器。本文特邀著名专家董建增教授为我们解析这一“心”武器。

 

 

　　任重道远：心血管疾病负担和MACE重要性

 

　　世界范围内，心血管疾病（CVD）“大肆虐”。2017年全球疾病负担报告^[1]显示，慢病致全球七成人死亡。其中，心脑血管疾病居首位，造成全球死亡人数高达1760万。2017年中国心血管病报告^[2]显示，中国心脑血管病患病率处于持续上升阶段，推算CVD现患人数达2.9亿。欧洲心脏调查[3]和中国心脏调查^[4]均表明，CVD与糖尿病常相伴存在，约50%以上的CVD患者合并糖尿病。一项对102项前瞻性研究近70万人的数据荟萃分析^[5]显示，糖尿病患者的CVD死亡风险是不合并糖尿病患者的2倍。另有研究发现，糖尿病与CVD并存，相当于双倍的寿命损失^[6]。

 

　　自2008年起，美国食品药品监督管理局（FDA）出台指导原则^[7]，要求所有T2DM治疗药物均需评估心血管安全性，研究终点必须包括心血管死亡、心肌梗死和卒中，即3点主要心血管不良事件（MACE）。3点MACE是心血管研究中常用的主要复合终点[8]。经典的3点MACE定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的复合终点^[9]。2014年一项研究^[10]发现，从患者角度出发，3点MACE组分的重要性高于其他组分如冠状动脉血运重建、心绞痛住院等。随后揭晓的一系列CVOT研究统一使用3点MACE作为主要复合终点（图1）^[11-14]。Marx N等人指出，3点MACE的主要结果在统计效率、操作复杂性、每个组成部分结果的诊断精确性等方面，可能比含有其他终点的4点MACE具有更好的平衡性^[11]。

 

图1. 一系列CVOT研究统一使用3点MACE作为主要复合终点

 

　　柳暗花明：新型降糖药为心血管治疗领域带来“新希冀”

 

　　UKPDS研究[15]发现，HbA1c>7.0%与大血管及微血管并发症风险显著升高相关，而降低HbA1c可显著减少CVD发生风险，使心衰、全因死亡、心肌梗死和卒中分别下降16%、14%、14%和12%。然而，部分降糖药物带来低血糖及体重增加等副作用，给患者带来心血管风险。比如，ACCORD研究中观察到，相比标准治疗组，强化治疗组患者中低血糖、体重增加等副作用发生风险明显升高。普遍认为，这是造成ACCORD研究全因死亡风险增加的可能原因之一^[16]。

 

　　2018年Circulation杂志发文[17]指出，我们需要重新思考糖尿病对CVD的影响，除了关注能量代谢机制，还应考虑血液动力学机制，即容量状态/血液动力学和肾小球应激增加对心衰和肾脏疾病的影响。T2DM患者能量过剩可导致多种高危风险因素，如血糖升高、低血糖风险增加、体重增加、血压升高，进而增加心血管风险。因此，CVD合并糖尿病患者的血糖管理，需要兼顾有效控糖和低血糖风险的平衡、心血管和心衰风险因素的管理、以及循证医学证实的心血管获益（包括3点MACE和心衰）。而DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂等新型降糖药的出现，逐渐能够满足CVD合并T2DM患者的血糖管理需求（表1）。

 

表1. 新型降糖药逐渐能够满足CVD合并T2DM患者的血糖管理需求

 

 

　　2017年，JACC上发表的一篇文章[18]就提出糖尿病和CVD治疗的新模式，推荐CVD患者应常规检测HbA1c，T2DM患者也应筛查CVD。若无禁忌证，应考虑使用具有心血管获益证据的SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂治疗。2018年美国心血管病学学会（ACC）首份共识[19]推荐，糖尿病合并ASCVD的成人患者应使用SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂以期得到最优治疗。共识指出，有证据表明，SGLT2抑制剂卡格列净和恩格列净可改善糖尿病患者心血管结局。2019年美国糖尿病协会（ADA）指南[20]推荐，在以ASCVD、心衰和慢性肾病为主的患者中，优先考虑已证实具有心血管获益的SGLT2抑制剂，包括卡格列净和恩格列净。

 

　　自2015年起，SGLT2抑制剂有3项CVOT研究相继完成，包括恩格列净的EMPA-REG OUTCOME研究[21]、卡格列净的CANVAS研究[22]和达格列净的DECLARE-TIMI 58研究[13]，均证实这类药物可显著降低T2DM患者的心血管风险。当然，研究结果同中有异。与安慰剂相比，在总体人群中，恩格列净和卡格列净均显著降低MACE风险达14%；对合并CVD的患者进一步分析发现，卡格列净显著降低MACE风险达18%，恩格列净降低MACE风险仍为14%；无论在总体人群还是合并CVD的人群中，达格列净在降低MACE风险方面均未达统计学差异。对3项CVOT研究的3点MACE组分分析可见，CANVAS研究中的心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中均呈下降趋势，共同驱动了MACE风险的下降，而另2项CVOT研究中均有某一组分呈升高趋势（图2）。基于此，卡格列净成为全球首个获批MACE说明书适应症的口服降糖药，可用于T2DM患者的CVD一级和二级预防（图3）。

 

图2. CANVAS研究：卡格列净3点MACE组分显示一致性

 

图3. 卡格列净成为全球首个获批MACE说明书适应症的口服降糖药，可用于T2DM患者的CVD一级和二级预防

 

　　另有多项研究表明，卡格列净在降糖的同时有效改善心血管风险因素，如降低体重和血压^[22-26]。EASEL研究[27]在真实世界中探讨SGLT2抑制剂在合并CVD的T2DM患者中二级预防的作用，卡格列净使用占比高达58.1%。结果显示，与非SGLT2抑制剂相比，SGLT2抑制剂治疗组MACE风险下降33%。卡格列净减入促排、降糖减重、心肾皆怡的特点，使之符合CVD合并糖尿病患者的血糖管理需求。

 

　　结语

 

　　全球CVD负担严重，CVD合并糖尿病会增加患者死亡风险。MACE是CVOT研究常用的评估指标，对评估降糖药物的心血管获益具有重要意义。部分传统药物在降糖的同时会增加体重和低血糖风险，导致心血管风险增加。而部分GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂有MACE获益，能够满足CVD合并糖尿病患者的治疗需求。SGLT2抑制剂是首个证实具有心血管获益的降糖药。其中，卡格列净心血管获益更全面，涵盖人群更广泛，在CVD的一级和二级预防方面均有益。

 

　　参考文献

 

　　1. GBD 2017 Mortality Collaborators. Lancet. 2018; 392(10159): 1684-1735.

　　2. 中国心血管病报告 2017.

　　3. Bartnik M， et al. Eur Heart J. 2004; 25(21); 1880-1890.

　　4. 胡大一， 等. 华夏医药. 2006; 3: 145-149.

　　5. Emerging Risk Factors Collaboration， et al. Lancet. 2010;375(9733): 2215-2222.

　　6. Emerging Risk Factors Collaboration， et al. JAMA. 2015; 314(1):52-60.

　　7.http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf.

　　8. Kip KE， et al. J Am Coll Cardiol. 2008; 51(7): 701-707.

　　9. Hirshberg B， et al. Diabetes Care. 2013 Aug; 36 Suppl 2: S253-8.

　　10. Stolker JM， et al. Circulation. 2014; 130(15): 1254-1261.

　　11. Marx N， et al. Diabetes Care. 2017; 40(9): 1144-1151.

　　12. Neal B， et al. N Engl J Med. 2017; 377(21): 2099.

　　13. Wiviott SD， et al. N Engl J Med. 2019; 380(4): 347-357.

　　14.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01243424

　　15. Gerstein HC. Circulation. 2009; 119(6): 773-775.

　　16. Giorgino F， et al， Ann N Y Acad Sci. 2013; 1281: 36-50.

　　17. Sattar N， McGuire DK. Circulation. 2018; 138(1): 7-9.

　　18. Sattar N， et al. J Am Coll Cardiol. 2017; 69(21): 2646-2656.

　　19. Das SR， et al. J Am Coll Cardiol. 2018; 72(24): 3200-3223.

　　20. Davies MJ， et al. Diabetes Care. 2018; 41(12): 2669-2701.

　　21. Zinman B， et al. N Engl J Med. 2015; 373(22): 2117-2128.

　　22. Neal B， et al. N Engl J Med. 2017; 377(7): 644-657.

　　23. Stenl?f K， et al.Diabetes Obes Metab. 2013; 15(4): 372-382.

　　24. Rosenstock J， et al. Diabetes Care. 2012; 35(6): 1232-1238.

　　25. Shyangdan DS， et al. BMJ Open. 2016; 6(2): e009417.

　　26. Weir MR， et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2014; 16(12): 875-882.

　　27. Udell JA， et al.Circulation. 2018; 137(14): 1450-1459.